Alzheimer – Volkskrankheit einer alternden Gesellschaft

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Alzheimer - Volkskrankheit einer alternden Gesellschaft

Von Prof. Dr. Christian Haass, Labor für Alzheimer- und Parkinsonforschung, Lehrstuhl für Stoffwechsel-biochemie an der Ludwig-Maximilians-Universität, München


Vor fast genau 100 Jahren kam in die Praxis des Münchner Psychiaters Dr. Alois Alzheimer eine Patientin, die ihre Erkrankung mit folgenden erschütternden Worten beschrieb: „Ich habe mich selbst verloren“. Diese Patientin sollte der weltweit erste Alzheimer-Fall sein und ist heute bekannt als der berühmte Fall der „Auguste D.“ Natürlich gab es schon damals viele andere Fälle der Altersvergesslichkeit, wie sie auch sehr treffend in Paul Klees „Der vergessliche Engel“ künstlerisch dargestellt ist. Heute ist die Alzheimer- Erkrankung weltweit die häufigste Demenz. Allein in Deutschland sind zurzeit fast 1,2 Millionen Alzheimer-Patienten bekannt. Da unser Durchschnittsalter wegen des enormen medizinischen Fortschrittes massiv zugenommen hat (und auch noch weiter steigt), müssen wir mit einer wahren Flut von Alzheimerfällen rechnen.

Altersheime, Pflegeanstalten und Krankenkassen sind auf dieses Problem nicht vorbereitet. Die Entwicklung einer wirkungsvollen Therapie gegen diese „Volkserkrankung“ ist unbedingt notwendig. Die derzeitigen Medikamente können die Symptome nur vorübergehend ein wenig mildern, den schleichenden Gedächtnisschwund aufhalten können sie aber keineswegs. Um das zu erreichen, ist ein genaues Verständnis der molekularen und zellbiologischen Wirkungsmechanismen notwendig, so genannte target molecules müssen identifiziert werden, deren Blockierung (Inhibierung) den Verlauf der Erkrankung verlangsamt oder gar vollständig stoppt.

Um dies zu erreichen, wollen wir verstehen, wie es zu der pathologischen Ablagerung der kennzeichnenden Amyloid-Plaques im Alzheimer-Gehirn kommt. Unsere Hypothese ist, dass eine Blockade der Plaquebildung das Fortschreiten der Erkrankung unterbinden sollte und vielleicht sogar, bei rechtzeitigem Einschreiten, von vornherein verhindert. Die Amyloid- Plaques bestehen aus einem kleinen Eiweiß, dem Amyloid. Das Amyloid selbst wird offenbar aus einem sehr viel größeren Eiweiß herausgeschnitten, woraufhin es verklumpt, kleine Aggregate bildet und sich schließlich in den Plaques ansammelt. Die kleinen Aggregate und die Plaques selbst schädigen umliegende Nervenzellen so schwerwiegend, dass diese letztendlich absterben. Der über die Jahre hinweg steigende Verlust von Nervenzellen führt dann zu dem dramatischen Gedächtnisverlust der Patienten.

Noch während meiner Zeit als Assistant Professor an der Harvard-Universität in Boston machte ich bei der Untersuchung einfacher menschlicher Zellen die sehr überraschende Entdeckung, dass die Entstehung des Amyloids ein völlig normaler Vorgang ist. Denn er läuft bei uns allen vom Tag der Geburt an ständig ab. Leider tickt damit aber in uns eine Zeitbombe, die im hohen Alter, wenn genügend Amyloid akkumuliert ist, zu einer explosionsartigen Zunahme der Plaques und des Nervenzelltodes führt. Diese Tatsache lehrt, dass uns die Erkrankung in der Tat alle treffen kann und treffen wird – wenn wir nur alt genug werden. Im Labor benutzen wir diese Entdeckung, um die genauen Mechanismen des Herausschneidens von Amyloid zu verstehen. Hierzu arbeiten wir mit menschlichen Zellen, der Hefe, dem Zebrafisch und genmanipulierten (transgenen) Mäusen.

Unser Ziel war es, die „scherenartigen“ Enzyme zu finden, welche das giftige Amyloid herausschneiden. Diese Scheren bezeichnen wir heute als „Sekretasen“. Es gibt für jeden der zwei Schnitte je eine typische Sekretase (die β-, und die γ-Sekretase), die wir detailliert auf ihre Funktionsweise untersucht haben. Wir fanden mit Hilfe der simplen Bäckerhefe heraus, dass die γ-Sekretase völlig überraschend aufgebaut ist. Sie ähnelt in ihrer Struktur, Bau- und Funktionsweise tatsächlich einer herkömmlichen Papierschere. Wir fanden zwei Schneiden, die sich auf je zwei verschiedenen Untereinheiten befinden und durch eine Schraube und eine Mutter zusammengehalten werden. Mit Hilfe einer modernen gentechnologischen Methode gelang es uns, gezielt die Schraube herauszudrehen. Dies hatte zur Folge, dass die beiden Schneiden auseinanderfielen und von der Zelle als Abfall erkannt und abgebaut wurden. Das Fehlen der aktiven γ-Sekretase hatte dann ganz massive Folgen für die Entstehung des giftigen Amyloids. Seine Produktion war fast vollständig blockiert, d.h., wir hatten tatsächlich das richtige Zielmolekül identifiziert und eine Grundlage bereitet zur gezielten Entwicklung von Medikamenten.

Wir suchen nun mit Hilfe voll automatisierter Tests kleine chemische Verbindungen, welche das Zuschnappen der Scheren gezielt und selektiv verhindern. Gleichzeitig haben wir natürlich ein großes Interesse daran, herauszufinden, welche normalen Funktionen die Scheren in unserem Körper haben. Dies ist nicht nur von enormem akademischem Interesse, sondern spielt auch bei der Therapie eine höchst bedeutende Rolle, da wir ja keinesfalls essenzielle Funktionen im menschlichen Körper blockieren dürfen. Die biologische Funktion der Scheren haben wir in einfachen Modellsystemen untersucht. Hierzu haben wir kürzlich die Zebrafischtechnologie mit Hilfe des Leibnizpreises der DFG und der tatkräftigen Unterstützung der LMU eingeführt. Dieses System erlaubte es uns, nicht nur die normale Funktion der Schere zu identifizieren (in der Zelldifferenzierung), sondern auch Nebenwirkungen von Hemmstoffen - so genannten Inhibitoren - der Scheren zu beschreiben. Unser Modell eignet sich daher nun ganz hervorragend, um gezielt solche Medikamente zu finden, welche keine der unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. Weiterhin sind wir dabei, den Fisch genetisch so zu manipulieren, dass er eine Alzheimer-Symptomatik inklusive Gedächtnisverlust zeigt (ein Fisch erinnert sich z.B. durchaus daran, in welcher der vier Ecken eines Aquariums er sein Futter bekommt). Das Genom dieses Fisches werden wir dann so verändern, dass jedes Gen einzeln verändert wird. Um das zu ermöglichen, haben wir ein großes Fischhaus eingerichtet, in dem im Moment über 1000 Aquarien stehen.

Ziel ist es, künstliche Mutanten zu finden, bei denen die Alzheimer-Symptomatik entweder abgeschwächt ist oder verstärkt auftritt. Von der Klonierung der entsprechenden Gene versprechen wir uns, neue Einblicke in bisher noch völlig unbekannte Aspekte der Alzheimer-Erkrankung zu erlangen, in die Mechanismen, die zum Tode der Nervenzellen durch Amyloidaggregation führen.

Unsere Arbeiten führen wir in lokalen (SFB 596 Molekulare Mechanismen der Alzheimer- Erkrankung), nationalen (DFG, Schwerpunkt Zellbiologie der Alzheimer-Erkrankung), europäischen (European Community Grants) und amerikanischen (American Health Assistance Foundation) Verbundsystemen durch. Es bestehen aktive Kooperationen mit Pharmafirmen (Boehringer Ingelheim KG; Merck Sharp & Dome; Hofmann La Roche).

 

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