Auf dem Weg zu einer Impfung gegen Alzheimer?

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Auf dem Weg zu einer Impfung gegen Alzheimer?

Von Professor Dr. med. Christoph Hock, Co-Direktor und Chefarzt der Abteilung für psychiatrische Forschung an der Universität Zürich

Rund 8% der über 65jährigen leiden unter einem allmählichen Abbau des Gedächtnisses. Nervenzellen sind nicht mehr funktionstüchtig und sterben ab, der Informationsaustausch zwischen Gehirnzellen versagt. Auslöser sind Proteinablagerungen im Hirn, so genannte beta-Amyloid-Plaques. Noch ist nicht genau bekannt, wie diese krankhaften Veränderungen entstehen. Mittlerweile leiden an die 20 Millionen Menschen weltweit an der Alzheimer-Krankheit, die Tendenz steigt angesichts der hohen Lebenserwartung. Zwar gibt es Medikamente, welche die bei Demenz gestörten Botenstoffe beeinflussen, doch sie verzögern die Krankheit lediglich für etwa ein Jahr.

Beta-Amyloid als pharmakologischer Angriffspunkt einer Impfung?

Das Immunsystem des Menschen ist in der Lage Bakterien, Viren, Parasiten und giftige Schadstoffe zu bekämpfen und zu beseitigen. Von zentraler Bedeutung ist dabei die Unterscheidung zwischen körpereigen und körperfremd. Die beta-Aymloid-Plaques der Alzheimer-Krankheit enthalten als Hauptbestandteil beta-Amyloid-Peptide, Derivate aus dem körpereigenen beta-Amyloid-Vorläuferprotein, APP. Eine Impfung gegen beta-Amyloid erscheint daher zunächst widersinnig. Der Aggregationsvorgang jedoch, der über lösliche beta-Amyloid Peptide und diverse Zwischenstufen, wie z.B. Oligomere und Protofibrillen, schliesslich zu ausgereiften beta-Amyloid-Plaques führt, ist mit der Bildung von neuen, fibrillären, unphysiologischen Strukturen verbunden. Dies führt zur Präsentation von Neo-Epitopen, die sich von physiologischen Epitopen der beta-Amyloid-Peptide unterscheiden und damit als Angriffspunkt für eine Immunisierung eignen könnten.

Passive und aktive Immuntherapie

Immunisierung gegen ein Antigen kann in aktiver und passiver Form erfolgen. Das Grundprinzip der aktiven Immunisierung beruht auf der Präsentation von beta-Amyloid oder Derivaten als Antigen in Verbindung mit einem immunogenen Adjuvans, zusammen die „Vakzine“. Nach Injektion der Vakzine erfolgt die Erkennung des Antigens als körperfremd mit nachfolgender humoraler (Bildung von Antikörpern durch B-Lymphozyten) und zellulärer (Bildung antigenspezifischer T-Zellen) Immunantwort. Bei der passiven Immunisierung erfolgt die Gabe von biotechnologisch hergestellten, meist „humanisierten“, monoklonalen Antikörpern gegen beta-Amyloid direkt durch Injektion z.B. in das Venenblut („intravenös“) oder in das Unterhautfettgewebe („subkutan“).

Therapieforschung in Modellsystemen

Zur Erforschung neuer Therapieansätze menschlicher Krankheiten werden häufig experimentelle Modelle eingesetzt, zum einen in vitro- (Reagenzglas)-Modelle, zum anderen in-vivo-Modelle (z.B. transgene Fliegen oder Mäuse). In einem transgenen Maus-Modell der Alzheimer-Krankheit wurde 1999 erstmals eine Immunisierungstherapie mit mehrfachen Injektionen gegen beta-Amyloid versucht, mit überraschendem Erfolg: Die Impfung führte bei den geimpften Mäusen zu einer Immunreaktion mit Bildung von Antikörpern (körpereigene Abwehrstoffe) gegen beta-Amyloid. Als Folge konnten ein Abbau der beta-Amyloid-Plaques sowie eine Remission der Lernstörungen gemessen werden. Es zeigte sich dabei, dass die Bildung von Antikörpern nach der Impfung der entscheidende Schritt zum Therapieerfolg war.

Die ersten klinischen Studien: problematische Nebenwirkungen

Bei ersten klinischen Versuchen an Patienten traten mit diesem Ansatz jedoch bei 6% der Studienpatienten erhebliche Nebenwirkungen in Form von aseptischen Hirnentzündungen auf, so dass die Impfungen abgebrochen werden mussten. Klinische und neuropathologische follow-up Untersuchungen der immunisierten Patienten bestätigten einerseits die entzündlichen Nebenwirkungen, wahrscheinlich Ausdruck einer überschiessenden zellulären Immunantwort. Anderseits ergaben sich jedoch wichtige Hinweise auf die gezielte Bildung von Antikörpern gegen beta-Amyloid, der Übertritt von solchen Antikörpern über die Bluthirnschranke, die Entfernung von Amyloid-Plaques aus dem Gehirn und eine Verbesserung der Gedächtnisleistungen sowie eine klinische Stabilisierung bei Patienten, die Antikörper gebildet hatten.

Weiterentwicklung der Immuntherapie

Derzeit stehen in der Forschung Bemühungen in Vordergrund, den Angriffspunkt der Antikörper genauer zu definieren, die strukturellen Neoepitope gezielter zu erfassen und Autoimmunreaktionen besser auszuschliessen. Präklinische Versuchsreihen werden so gestaltet, dass das Risiko für Entzündungsreaktionen, Autoimmunkrankheiten und Blutungen minimiert werden kann. Es ist eine hohe Aktivität klinischer Studienprogramme zu verzeichnen, darunter überwiegend passive Immunsierungsansätze, aber auch aktive Impfungen. Die Entwicklungsstadien der klinischen Programme reichen (zum jetzigen Zeitpunkt: Oktober 2008) von Phase I (z.B. CAD106, Novartis; R1450, Roche; PF04360365, Pfizer; V950, Merck; GSK933776A, GlaxoSmithKline), über Phase II (z.B. LY2062430, Eli Lilly; IVIg–mix/Gammaguard, Baxter/Cornell) bis zur Phase III (Bapineuzumab, Elan/Wyeth). Ziel der Programme ist der Nachweis signifikanter klinischer Wirksamkeit bei gleichzeitiger ausreichender Sicherheit und Verträglichkeit der Immuntherapie.

 

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