Prof. Dr. Eva-Maria Mandelkow

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Curriculum vitae

Name Prof. Dr. Eva-Maria Mandelkow
   
2007 Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
seit 1986 Max-Planck-Arbeitsgruppe für Structurelle Molekularbiologie, Hamburg (Gruppenleiterin, C3)
1976-1985 Max-Planck-Institut für medizinische Forschung, Heidelberg (Wissenschaftlerin)
1973 Dr. in Biochemie am Max-Planck-Inst. für med. Forschung, Heidelberg
1974-1975 Brandeis University, Waltham, Mass. (Postdoktorandin)
 

Projektbeschreibung

Die Alzheimerkrankheit ist dadurch gekennzeichnet, dass sich im Gehirn pathologische Ablagerungen von Proteinen bilden, den "Amyloid- Plaques" und den "Neurofibrillen-Bündeln". Sie befallen vorwiegend Gehirnregionen, die für Gedächtnis und Lernen wichtig sind - dies erklärt, warum bei der Alzheimer- krankheit Gedächtnisstörungen auftreten.

In unserem Labor beschäftigen wir uns mit dem Tau-Protein, der Grundsubstanz der Neurofibrillen. Wir untersuchen seine normale Funktion in Nervenzellen, sowie die Veränderungen, die im Lauf der Krank- heit auftreten. Tau-Proteine dienen normal als "Schwellen" für die "Gleise" (Mikrotubuli), die in Nerven- zellen für den Transport von Material zuständig sind (z. B. Zellorganellen, synaptische Vesikel). Diese "Lasten" werden durch "Motor-Proteine" entlang der Mikrotubuli gezogen. Die Stärke der Bindung von Tau an Mikrotubuli wird durch chemische Signale (Phosphorylierung) reguliert.

In der Alzheimerkrankheit werden diese Signale falsch gesetzt, das Tau-Protein löst sich von den Mikro- tubuli-Gleisen ab, die Gleise zerfallen und das Transportsystem bricht zusammen. Gleichzeitig lagert sich das Tau-Protein in der Zelle ab, zunächst in "paarigen helikalen Filamenten", später in Neuro- fibrillenbündeln, die das Innere der Zelle verstopfen.

Wir untersuchen die Art der falschen Signale, die verantwortlichen Enzyme (Proteinkinasen), und die Konsequenzen für den Transport und für die Protein-Ablagerungen in Neuronen. Dabei verwenden wir rekombinant hergestellt Proteine in vitro, oder Modelle der Alzheimerkrankheit in Form von Zellen oder transgenen Mäusen, in denen Tau-Protein systematisch verändert wird.

Wir können die Bildung der anomalen Tau-Ablagerungen mit biophysikalischen Methoden und Elektro- nenmikroskopie beobachten, oder die Bewegungsvorgänge in Nervenzellen mit lichtmikros- kopischen Methoden in Echtzeit darstellen (s. Abbildung). Schließlich ist es eins unserer Ziele, Wirk- stoffe zu fin- den, die die Fehl-Signale oder die anomalen Tau-Ablagerungen unterbinden und damit das Absterben der Zellen verhindern.

Mit diesen Methoden konnten wir mehrere Proteinkinasen identifizieren, die das Tau-Protein in einen Zustand der pathologischen Phosphorylierung versetzen, speziell die Kinase-Familie MARK, die Tau von den Mikrotubuli ablöst. Wir konnten zeigen, dass Tau den Transport in Neuronen behindern kann, indem es die Motorproteine am Andocken auf den Mikrotubuli hindert. Wir haben Zellmodelle und transgene Mausmodelle entwickelt, in denen die Produktion von Tau reguliert ein- und ausgeschaltet werden kann, um so die toxischen Effekte der Expression, Phosphorylierung, und Aggregation von Tau zu studieren.

Weiterhin haben wir eine Bibliothek von 200,000 Substanzen durchsucht, um Wirkstoffe gegen die Aggregation von Tau zu finden. Eine Reihe dieser Substanzen ist im Stande, die Aggregation und somit die toxische Wirkung von Tau in Zellen aufzuheben. Zur Zeit arbeiten wir daran, den Wirkmechanismus solcher Substanzen zu verstehen und sie durch Modifikation zu verbessern, mit dem Ziel einer mög- lichen Prävention oder Therapie.

Abbildung: Der Film zeigt Nervenzellen mit wachsenden Zellfortsätzen (Axonen) in einer Aufnahme mit einem konfokalen Lichtmikroskop. Die Mitochondrien ("Kraftwerke" der Zelle) sind rot angefärbt; sie bewegen sich vorwärts und rückwärts entlang von Mikrotubuli, angetrieben von Motorproteinen (hier nicht sichtbar). Ein einzelnes Axon exprimiert Tau-Protein mit einem blauen Fluoreszenzmarker (CFP); in diesem Fall ist die Bewegung der Mitochondrien stark gestört und verlangsamt.

Weitere Informationen: www.mpasmb-hamburg.mpg.de

 

Ausgewählte Publikationen

Mandelkow, E.-M., Thies, E., Trinczek, B., Biernat, B., Mandelkow, E. (2004). MARK/PAR1 kinase is a regulator of microtubule-dependent transport in axons. J. Cell Biol. 167, 99-110.

Matenia, D., Griesshaber, B., Li, X-Y., Thiessen, A., Johne, C., Jiao, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2005). PAK5 kinase is an inhibitor of MARK/Par-1 which leads to stable microtubules and dynamic actin. Mol. Biol. Cell 16, 4410-4422.

Khlistunova, I., Biernat, J., Wang, Y.-P., Pickhardt, M., von Bergen, M., Gazova, Z., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2006). Inducible expression of tau in cell models of Alzheimer's disease: Aggregation is toxic to cells but can be rescued by inhibitor drugs. J. Biol. Chem. 281, 1205-1214..

Goldsbury, C., Mocanu, M., Thies, E., Kaether, C., Haass, C., Keller, P. Biernat, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2006). Inhibition of APP trafficking by tau protein does not increase the generation of amyloid-beta. Traffic 7, 873-888.

Thies, E., Mandelkow, E.-M. (2007). Missorting of tau in neurons causes degeneration of synapses that can be rescued by MARK2/Par-1. J. Neurosci. 27, 2896-2907.

Eckermann, K., Mocanu, M., Khlistunova, I., Biernat, J, Nissen, A., Hofmann, A., Schönig, K., Bujard, H., Haemisch, A., Mandelkow, E., Zhou, L., Rune, G., Mandelkow, E.-M. (2007). The beta-propensity of Tau determines aggregation and synaptic loss in inducible mouse models of Alzheimer tauopathy. J. Biol. Chem. 282, 31755-31765

Wang, Y.P., Biernat, J., Pickhardt, M., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2007). Stepwise proteolysis liberates tau fragments that nucleate the Alzheimer-like aggregation of full-length tau in a neuronal cell model. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 10252-10257.

Timm, T., Balusamy, K., Biernat, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2008). Inhibition of MARK/Par-1 signalling pathway by GSK3b. J. Biol. Chem. 283, 18873-18882.

Johne, C., Matenia, D., Li, X. Y., Timm, T., Balusamy, K., Mandelkow, E.-M. (2008). Spred1 and TESK1 - two new interaction partners of the kinase MARKK/TAO1 that mediate crosstalk between the microtubule and actin cytoskeleton. Mol. Biol. Cell 19, 1391-1403.

Mocanu, M., Nissen, A. Eckermann, K., Khlistunova, I., Biernat, J, Drexler, D., Petrova, O., Schönig, K., Bujard, H., Mandelkow, E., Zhou, L., Rune, G., Mandelkow, E.-M. (2008). The potential for beta structure in the repeat domain of Tau protein determines aggregation, synaptic decay, neuronal loss, and co-assembly with endogenous Tau in inducible mouse models of tauopathy. J. Neurosci. 28, 737-748.

 

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