Projektbeschreibung Taghavi

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Projektbeschreibung Ali Taghavi

Projekt 1:
Obwohl Amyloid-Proteine aus einzigartigen Aminosäuresequenzen bestehen und keines dem anderen gleicht, sind ihre Ultrastruktur und physikochemischen Eigenschaften sehr ähnlich. Ablagerungen von Amyloid-Proteinen im Gehirn werden mit Alzheimer-, Parkinson- und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in Verbindung gebracht.

Die Bildung von senilen Plaques und Neurofibrillen ist charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. Doch Plaques und Neurofibrillen treten auch in über einhundert weiteren verwandten Erkrankungen auf. Ein Ligand, der sich selektiv nur an eine Form dieser amyloiden Läsionen bindet, wäre deshalb von enormem Wert für die Diagnose und Be- handlung der Alzheimer-Krankheit. Die Entwicklung von Imidazo [1,2-a] Pyridinen (sog. IMPYs) als radioaktiven Indikatoren für bild- gebende Verfahren zur Darstellung von Amyloid-Proteinen hat einige vielversprechende Verbindungen geliefert, darunter [123I]IMPY, [18F]FPM-IMPY und zuletzt [11C]MeS-IMPY. Alle diese Verbindungen haben ein schnelles Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke und vor- zügliches Binden an die entsprechenden Proteine gezeigt.


In einer Studie zur Struktur-Wirkungs-Beziehung testeten wir über 30 IMPYs an den folgenden Proteinen: Tau-Protein, Ab-Oligomer, Ab1-42 Fibrillen, g-Sekretase, a-Synuclein und Prion-Protein. Darüber hinaus führten wir histochemische Anfärbeversuche mit Plaques und Neuro- fibrillen aus menschlichem post-mortem Hirnpräparaten durch. Dieser einzigartige, parallele Ansatz erlaubt den Vergleich der Bindungs- eigenschaften der Liganden an die jeweiligen Proteine und liefert somit äußerst wichtige Informationen für die Entwicklung eines selektiven Liganden zur Diagnose und Behandlung der Alzheimer- Krankheit.


Projekt 2:

Zum heutigen Zeitpunkt beruht die post-mortem Diagnose der Alzheimer- Krankheit auf der akkuraten Quantifizierung der krankheits- typischen Amyloid-Proteine und Neurofibrillen. Beim Anfärben mit Hämatoxylin und Eosin färben sich die Amyloid-Proteine genauso wie viele andere Proteine.

Die den Amyloid-Proteinen zugrunde liegende Struktur erlaubt ver- schiedene Färbetechniken mit deren Hilfe sie sich optisch heraus- heben lassen, wie z. B. das Färben mit Kongorot, Silber, Thioflavin-S sowie mit immunohistochemischen Färbemethoden. Die Nachteile dieser Methoden sind die unspezifische Bindung an Proteine, Schwankungen in der Färbung, Gewebeschädigung und der Zeit- aufwand für die Versuche.

Wir entwickeln mehrere neue histochemische Farbstoffe, die selektiv entweder Amyloid-Proteine oder Neurofibrillen unter einem Fluor- eszenzmikroskop sichtbar machen. Da diese Moleküle darüber hinaus Lipinskis „Rule of Five“ erfüllen, also mit hoher Wahr- scheinlichkeit die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, sind sie sowohl für die in vitro- als auch die in vivo-Beobachtung von Amyloid- Proteinen und Neurofibrillen geeignet.
 

 

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