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Projektbeschreibung Simone Back

Eines der Hauptcharakteristika der Alzheimer Erkrankung sind die so genannten senilen (Amyloid-) Plaques deren Hauptbestandteil das Aβ- Peptid ist. Dieses entsteht durch Spaltung (Prozessierung) des Amyloid- Vorläufer- Proteins (APP), katalysiert durch Sekretasen genannte Enzyme, die ihrer Spezifität gemäß als a-, b- und g- Sekretase bezeichnet werden.

Das Ab- Peptid entsteht nur, wenn b- und nachfolgend die g- Sekretase das APP schneiden. Spalten jedoch die a- Sekretase (alternativ zur b- Sekretase) und die g- Sekretase das APP, entsteht kein Ab- Peptid. Die Enzymaktivitäten dieser Sekretasen sind innerhalb der Zelle auf unter- schiedliche Regionen verteilt, sodass der Transport von APP zu diesen Regionen einen unmittelbaren Einfluss auf dessen Prozessierung und die Erzeugung des Ab- Peptides hat. Daher kommt der Erforschung der Transportmechanismen von APP und deren Regulation maßgebliche Bedeutung zu.


Bei der Regulation von Transportprozessen in Zellen spielen Proteinmotive eine Rolle, die aus bestimmten Aminosäure-Abfolgen bestehen. In APP ist ein solches Proteinmotiv beschrieben, das wichtig für den korrekten Transport von APP zu sein scheint. Das Protein PAT1a kann an dieses Motiv binden und erhält somit eine mögliche Funktion in diesen Prozessen. Zudem wurde gezeigt, dass es die Prozessierung von APP durch die a- und b- Sekretase stimuliert. Entsprechend wurde in Anwesenheit erhöhter Mengen von PAT1a eine erhöhte Produktion des Ab- Peptides beobachtet. Ein weiteres Protein, RME-6, bindet an PAT1a und stellt somit möglicherweise eine Ver- bindung zur Transportmaschinerie der Zelle her.


Im Rahmen meiner Doktorarbeit untersuche ich den Einfluss der beiden Proteine PAT1a und RME-6 auf den Transport und die Sortierung von APP innerhalb der Zelle. Dazu werden einerseits Zelltypen verwandt, die keine Asymmetrie in ihrem Aufbau zeigen (sog. nicht- polarisierte Zellen) und andererseits polarisierte Zellen, wie z.B. Nervenzellen, die als Zellausläufer einerseits Axone und andererseits Dendriten besitzen.
 

Diese Untersuchungen werden Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen des Transports, der Sortierung und der Prozessierung von APP erbringen und somit wesentlich zum Verständnis der zellulären Mechanismen beitragen, die der Entstehung und dem Verlauf der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen.

 

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