Projektbeschreibung Zilow

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Projektbeschreibung Sonja Zilow

Die Identifizierung von Proteinen, die an die 5`untranslatierte Region von b-Sekretase binden

Die Alzheimer`sche Krankheit ist heute die weltweit häufigste Form der Altersdemenz. Die charakteristischen Merkmale der Alzheimer Krankheit sind das Absterben von Neuronen, Astrogliosis, Amyloid-Ablagerungen und neurofibrilläre Bündel im Gerhirn. Die Amyloid-Ablagerungen oder Amyloid-Plaques bestehen zum Großteil aus dem 40-42 Aminosäure langem Amyloid b-Peptid (Ab), welches durch proteolytische Prozessierung aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP) entsteht. Verantwortlich für die Entstehung von Ab sind zwei scherenartige Enzyme, die b-Sekretase (BACE1) und die g-Sekretase. Das scherenartige Enzym a-secretase verhindert dagegen die Bildung von Ab indem es in der Ab-Domäne von APP schneidet.


Bei der Analyse von Gehirnen von Alzheimer Patienten konnte gezeigt werden, dass die Proteinexpression der b-Sekretase im Vergleich zu Gehirnen von gesunden Patienten um den Faktor 2,7 ansteigt und somit vermehrt Ab produziert wird. Diese erhöhte b-Sekretase Expression ist allerdings nicht auf eine erhöhte b-Sekretase mRNA Produktion zurückzuführen. Dies deutet daraufhin, dass die Expression der b-Sekretase durch posttranskriptionale Mechanismen reguliert wird. Es wurde gezeigt, dass die 5`untranslierte Region der b-Sekretase die Translation der b-Sekretase mRNA hemmt, aber nicht die Transkription. Eine mögliche Erklärung für diesen Effekt auf die 5`untranslierte Region (5`UTR) von BACE1 sind an die 5`UTR bindende Proteine, die die BACE1 Translation hemmen.


Da die Expression der b-Sekretase eine entscheidende Rolle in der Krankheitsentwicklung von Alzheimer spielt, ist das Ziel des Projektes die Regulation der BACE1 Expression besser zu verstehen. Deshalb ist das Ziel meiner Doktorarbeit Proteine zu identifizieren, die an die 5`UTR von BACE1 binden und möglicherweise die Translation der b-Sekretase regulieren. Die Identifizierung und Charakterisierung dieser Proteine soll Erkenntnisse über die Regulation der b-Sekretase Expression auf der translationalen Ebene geben und kann zur Identifikation von Signaltransduktionswegen führen, die bei der Alzheimer`schen Krankheit zu einer erhöhten b-Sekretase Expression führen. Das bessere Verständnis über die Regulation von BACE1 wird möglicherweise neue Strategien für die Medikamentenentwicklung liefern.
 

 

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