Projektbeschreibung Bouman

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Projektbeschreibung Lena Bouman

Rolle von Parkin in Stress-Signalwegen

Die Parkinson-Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Krankheit nach der Alzheimer-Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch einen weit gehend selektiven und progressiven Verlust von dopa- minergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta. In den letzten Jahren konnten mehrere monogen erbliche Formen der Parkinson-Erkrankung identifiziert werden. Über die Ursachen der sporadischen Parkinson-Erkrankung ist noch wenig bekannt; die Aufklärung der Funktion Parkinson-assoziierter Gene lässt auf Einblicke in die Pathomechanismen der Parkinson-Erkrankung hoffen.

Parkin nimmt unter den Parkinson-assoziierten Genen eine besondere Stellung ein, da Mutationen im Parkin-Gen für die Mehrzahl der autosomal rezessiven Fälle verantwortlich gemacht werden. Das Parkin-Gen codiert ein 465 Aminosäure langes Protein mit einer Ubiquitin-ähnlichen Domäne (UBL) am N-Terminus und einer RBR- Domäne mit zwei RING-Finger-Motiven nahe des C-Terminus. Das Vorhandensein der RBR-Domäne deutet darauf hin, dass Parkin eine E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt. Es wurden bisher mehrere mögliche Substrate von Parkin beschrieben, allerdings konnten diese bislang nicht zum Verständnis der physiologischen Funktion von Parkin beitragen.


In verschiedenen Modellsystemen konnte eine neuroprotektive Wirkung von Parkin gegenüber verschiedenen Stressoren beobachtet werden, darunter oxidativer Stress, mitochondrialer Stress und ER (Endoplasma- tisches Retikulum) -Stress. In meinem PhD-Projekt möchte ich mich mit dem Mechanismus der zytoprotektiven Aktivität von Parkin beschäftigen.

Das Ziel meiner Arbeit ist es, die Regulation der Aktivität von Parkin zu verstehen und Signalwege zu identifizieren, welche die zytoprotektiven Eigenschaften von Parkin vermitteln. Interessanterweise kann Parkin Neuronen sowohl vor mitochondrialem als auch vor ER-Stress schützen. Beide Organellen spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von pro- und anti-apoptotischen Signalwegen nach zellulärem Stress. Daher stellt sich die Frage, ob Parkin eine Rolle im interorganellen Crosstalk zwischen Mitochondrium und ER spielt.


Einblicke in die physiologische Funktion von Parkin und die Identifizierung von Signalwegen, die von Parkin beeinflusst werden, können als Basis für die Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien dienen, die das Voranschreiten der Parkinson-Erkrankung aufhalten oder verlangsamen können.
 

 

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