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Projektbeschreibung Roja Barikbin

Molekulare Mechanismen der spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3)

Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine der häufigsten Ataxien und wird autosomal dominant vererbt. Sie gehört zu einer Gruppe von mindestens neun Polyglutamin-erkrankungen. Diese werden durch die pathogene Anhäufung der Aminosäure Glutamin in dem jeweiligen Protein hervorgerufen, welches Missfaltung und die anschließende Akkumulation des unlöslichen Proteins verursacht. Bei SCA3 handelt es sich um eine langsam fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die insbesondere zu einer Atrophie des Zerebellums führt und schwerwiegende Störungen der Koordination, der Motorik sowie der Sprache der betroffenen Patienten auslöst. In den meisten Fällen sind Mutationen im ataxin-3 Gen für die Ausbildung dieser Erbkrankheit verantwortlich. Das Ataxin-3 Protein wirkt als deubiquitylierendes Enzym, jedoch ist die spezifische Funktion innerhalb des Ubiquitin-Proteasom Systems (UPS) unklar. Interessanterweise sind neben SCA3 weitere neurodegenerative Erkrankungen auf Defekte des regulierten Proteinabbaus zurückzuführen.


Das Ziel dieser Doktorarbeit ist, mit Hilfe des Modellorganismus Caenorhabditis elegans, Einblicke in die molekularen Mechanismen, die SCA3 zugrunde liegenden, zu gewinnen. Es werden biochemische und genetische Ansätze kombiniert um neue Faktoren zu identifizieren, die an der Pathogenese dieser Polyglutaminerkrankung beteiligt sind. Des Weiteren werden funktionelle in vitro und in vivo Studien dazu beitragen, die physiologische Funktion von Ataxin-3 aufzuklären. Ein Hauptziel des Projekts ist die Etablierung eines Krankheitsmodells. Mit Hilfe darauf aufbauender Komplementationsstudien mit humanem und C. elegans Ataxin-3/ATX-3 können weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Krankheitserregenden Ataxin-3 Mutationen und der Aggregation von Proteinen erzielt werden.

 

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