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Projektbeschreibung Sascha Lange

Mechanismen des Proteinabbaus bei Demenzen

In Deutschland leben derzeit über eine Million Menschen, die an einer Demenz erkrankt sind. Nach Schätzungen der World Health Orga- nisation sind Demenzen wie z.B. die Alzheimer´sche Erkrankung die vierthäufigste Todesursache bei Personen über dem 60. Lebens- jahr.

Es ist bisher unklar, welche die genauen Ursachen für die Entstehung einer Demenz sind. Es wird jedoch angenommen, dass alle Demenzen einen gemeinsamen Entstehungsmechanismus aufweisen. Eine Schlüssel- rolle bei einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen spielt dabei die Akkumulation von fehlgefaltetem Protein.

Die Akkumulation von fehlgefaltetem Protein ist ein dynamischer Prozess, der in einer Störung des Gleichgewichts zwischen Protein- synthese und -abbau resultiert. Das Ergebnis ist eine Proteinaggregation in den Zellen, die als Ursache für eine darauf folgende Demenz angesehen wird. Die familiäre Enzephalopathie mit Neuroserpineinschlüssen (FENIB) ist eine erbliche Erkrankung des Gehirns, die schon in frühen Stadien des Lebens zu Demenz führt.

Ein Protein, das dem Neuroserpin sehr ähnlich ist, findet sich im Fadenwurm Caenorhabditis elegans (C. elegans). Durch Veränderung des natürlicherweise vorkommenden Proteins, ist es möglich die Erkrankung im Wurm nachzustellen und mit bestimmten Methoden zu untersuchen. Im lebenden Wurm können gezielt einzelne Proteine abgeschaltet werden und somit bestimmte Signalwege, die mit dem Protein interagieren, aufgeklärt werden. Ebenso ist es möglich, im lebenden Organismus Substanzen zu testen, die den Beginn der Erkrankung verhindern oder verzögern sollen.

Das Ziel meiner Doktorarbeit ist es Signalwege zu finden, die im Abbau von aggregiertem Protein eine Rolle spielen. Hierfür haben wir ein C. elegans basiertes Modell generiert, in dem aggregationsanfällige Mu- tanten mit einem Fluoreszenzprotein gekoppelt sind.

Dies erlaubt uns im lebenden Organismus Gene zu analysieren und Substanzen in einem hohen Durchsatz zu testen. Die erzielten Ergeb- nisse können dann auf ein Zellkultursystem und auf ein bereits etabliertes Mausmodell übertragen werden. Daten aus diesen Studien werden dazu beitragen neue Mechanismen des Proteinabbaus bei Demenzen aufzuklären.

 

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