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Projektbeschreibung Nambirajan Govindarajan

Analysierung der molekularen und zellulären Mechanismen, wodurch HDACS die neuronale Funktion während kognitiver Prozesse und in der Alzheimer Erkrankung beeinflussen

Der Begriff Epigenetik beschreibt vererbare Änderungen in der Genexpression, die nicht durch Modifizierungen der DNA-Sequenz verursacht werden. Die zwei am besten erforschten epigenetischen Phänomene sind die DNA-Methylierung und die Modifizierungen an den endständigen Histonarmen.

Die DNA ist in ihrer grundlegensten strukturellen Einheit um acht Histone gewickelt (Dimere aus H2A, H2B, H3 und H4). Die basischen aminoterminalen endständgigen Histonarme können auf verschiedene Weise post-translational modifiziert werden, zum Beispiel acetyliert, methyliert und ubiquitiniert. Dies stellt ein konkretes chemisches Erkennungsmuster dar, welches von Proteinen erkannt wird und an welche sie binden können.

Diese Muster bezeichnet man häufig als „Histon-Code“. Acetylierungen an spezifischen Lysinstellen an H3 und H4 führen zu Lockerung der Chromatinstruktur, wodurch die Bindung an DNA-bindende Proteine, zum Beispiel Transkriptionsfaktoren, erleichtert wird. Generell wird Histonacetylierung als die Genexpression verstärkend angesehen. Die Acetylierung von Histonen erfolgt durch Histon-Acetyl-Transferasen (HAT) und Histon-Deacetylasen (HDAC), die Acetylgruppen an die Histonarme anhängen bzw. entfernen.

Vor kurzem veröffentliche Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe und von anderen Gruppen zeigen, dass Lernverhalten durch einen epigenetischen Mechanismus gefördert wird und Tieren mit Neurodegeneration den Zugriff auf verloren gegangene Erinnerungen aus dem Langzeitgedächtnis ermöglicht (Fischer, 2007; Alacorn, 2004; Beglopoulos, 2006). Ebenfalls führt eine Inhibierung der HDAC-Aktivität zur Verbesserung der kognitven Fähigkeiten bei Wildtyp-Mäusen (Levenson, 2004).

Bis heute ist jedoch nur wenig über die Rolle der HDACs in Neuronen, beim Lernen und der Gedächtnisbildung bekannt. Mit meinem Projekt möchte ich den grundlegenden Mechanismus erforschen, wie epigenetische Prozesse, im besonderen die HDAC-Aktivität, die synaptische Plastizität, Lernen und das Langzeitgedächtnis beeinflussen. Ich bin sehr daran interessiert, herauszufinden, welche der 11 Zink-abhängigen humanen HDACs einen positiven Effekt auf die neuronale Plastizität haben.

Ich hoffe, dass mein Projekt weiter zum Verständnis des molekularen Mechanismus, dem die Gedächtnisbildung unterliegt, beiträgt. Dies ist auch bei der Entwicklung neuer Strategien für die Behandlung der Alzheimer Erkrankung von Nutzen.

 

Referenzen

  • Alarcon, J. M., Malleret, G., Touzani, K., Vronskaya, S., Ishii, S., Kandel, E. R., and Barco, A. (2004). Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration. Neuron 42, 947-959.
  • Beglopoulos, V., and Shen, J. (2006). Regulation of CRE-dependent transcription by presenilins: prospects for therapy of Alzheimer’s disease. Trends in Pharmacological Sciences 27, 33-41.
  • Fischer, A., Sananbenesi, F., Pang, P. T., Lu, B., and Tsai, L. H. (2005). Opposing roles of transient and prolonged expression of p25 in synaptic plasticity and hippocampus-dependent memory. Neuron 48, 825-838.
  • Levenson, J. M., O'Riordan, K. J., Brown, K. D., Trinh, M. A., Molfese, D. L., and Sweatt, J. D. (2004). Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem 279, 40545-40559.
 

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