Projektbeschreibung Siepmann

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Projektbeschreibung Martin Siepmann

Molekulare Mechanismen der Neprilysin Regulation

Die Akkumulation des Amyloid ß-Peptides (Aß) ist eines der beiden typischen neuropathologischen Merkmale der Alzheimer´schen Erkrankung. Aß entsteht bei der proteolytischen Prozessierung des Amyloid Vorläuferproteins (ßAPP) durch zwei spezifische membrangebundene Proteasen. Allerdings wird die Aß Menge im Gehirn nicht nur durch die Aktivität der Proteasen festgelegt, die an der Produktion von Aß beteiligt sind, sondern auch durch Enzyme, die Aß abbauen können. Unter ihnen spielen vor allem Zink-Metalloproteasen eine große Rolle, wie zum Beispiel das Insulin abbauende Enzym IDE, die Endothelin-konvertierenden Enzyme ECE-1 und -2 und das Typ II Membran Protein Neprilysin (NEP).
So konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der NEP Expression bzw. der NEP Aktivität einen verstärkten Abbau von Aß und eine Verringerung der Aß Ablagerungen zur Folge hat.


Im Rahmen dieser Doktorarbeit sollen die molekularen Mechanismen identifiziert werden, die den subzellulären Transport und die Aktivität von NEP regulieren. Mit Hilfe von biochemischen und zellbiologischen Methoden soll vor allem die Rolle der NEP Phosphorylierung untersucht werden. In ersten Untersuchungen, konnte gezeigt werden, dass NEP sowohl in vitro, als auch in vivo phosphoryliert wird. In den folgenden Untersuchungen werde ich mich vor allem auf die Charakterisierung des zugrunde liegenden Signalweges, der darin mitwirkenden Proteinkinasen und der Bestimmung der NEP Phosphorylierungsstelle konzentrieren.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass der Somatostatinsignalweg die NEP Aktivität und Lokalisation beeinflussen kann. Hier wird zu untersuchen sein, ob die NEP Phosphorylierung an diesem Prozess beteiligt ist.


Die Ergebnisse dieses Promotionsprojektes sollten neue Einblicke in die molekulare Regulation und den Aß Abbau durch NEP geben, so dass eventuell neue therapeutische Ansätze gefunden werden können, die zu einer Reduzierung der Aß Menge und somit auch der Aß Ablagerungen im Gehirn führen würden.
 

Abschlussbericht (Word-Dokument, 27 KB)

Stellungnahme des betreuenden Professors (Word-Dokument, 35.5 KB)

 

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