Untersuchung der Expression von BACE1 während der Entwicklung und im Zusammenhang mit der Alzheimer Pathologie

Die Alzheimer-Erkrankung ist weltweit die häufigste neurodegenerative Erkrankung im Alter und wird durch eine fortschreitende und irreversible Demenz charakterisiert. Frühe Symptome umfassen den Verlust des Kurzzeit-Gedächtnisses sowie subtile Verhaltensänderungen. Im weiteren Verlauf kommt es schließlich zur Beeinträchtigung der Sprache, kontrollierten Bewegung und Wahrnehmung. Histopathologisch manifestiert sich die Krankheit u.a. durch den Verlust von Neuronen und abnormalen Proteinablagerungen im Gehirn von Patienten.

Diese Ablagerungen bestehen entweder aus dem Protein Tau, das fibriläre Strukturen innerhalb der Neuronen bildet („tau tangles“), oder aus extrazellulären Aggregaten von Amyloid β Peptiden (Aβ), den so genannten Amyloid Plaques.

Aβ Peptide lösen nach heutigem Kenntnisstand eine Kaskade molekularer Ereignisse aus (Amyloid-Kaskade Hypothese), die letztlich zum Tod von Neuronen und den klinisch manifesten Symptomen der Alzheimer-Erkrankung führt. Diese Aβ Peptide entstehen durch eine schrittweise Prozessierung des Amyloid Precursor Protein (APP). In einem ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird APP von dem Enzym β-Secretase (BACE1) geschnitten. Das entstandene Produkt wird daraufhin in einem zweiten Schritt von der γ-Secretase erneut geschnitten, was schließlich zur Freisetzung des Aβ Peptides in den extrazellulären Raum führt.

Da BACE1 den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Generierung von Aβ katalysiert, ist dieses Enzym Gegenstand intensiver Forschung und gilt als viel versprechendes Ziel für die Entwicklung von Medikamenten gegen die Alzheimer Erkrankung.

In Gehirnen von Alzheimer Patienten wurde eine erhöhte BACE1 Proteinexpression und Aktivität gefunden, welche für die vermehrte Entstehung von Aβ Peptiden verantwortlich gemacht wird. Zwar gibt es Hinweise darauf, dass BACE1 durch Aβ reguliert werden könnte und das BACE1 vor allem in der Nähe von Amyloid Plaques verstärkt vorhanden ist. Jedoch sind die Gründe und die tatsächliche Verteilung der erhöhten BACE1 Expression nach wie vor unbekannt.

Ziel meiner Arbeit ist es, die Regulation von BACE1 im Kontext der Alzheimer Erkrankung zu untersuchen. Dazu werde ich folgende drei Fragenkomplexe bearbeiten.

1. Korreliert die Expression von BACE1 bzw. dessen Aktivität mit der Menge an Aβ Plaques und dem Fortschritt der Erkrankung? Ist die erhöhte Expression von BACE1 eine Konsequenz der vermehrten Aβ Produktion oder ist sie ein früheres Ereignis in der Alzheimer Pathologie, welche eine verstärkte Aβ Produktion erst ermöglicht?
2. Wo im Gehirn und in welchem zellulären Kontext ist BACE1 verstärkt vorhanden?
3. Angesichts der sehr hohen physiologischen BACE1 Expression während der Entwicklung und kurz nach der Geburt: Welche Konsequenzen ergeben sich im Hinblick auf die Generierung und Akkumulation von Aβ während dieser Phase? Wo befinden sich die Zellen mit hoher BACE1 Expression?

Die Untersuchung der BACE1 Regulation während der Entwicklung und im Verlauf der Alzheimer-Krankheit wird somit zu einem besseren Verständnis der frühen molekularen Ereignisse während der Entstehung von Alzheimer beitragen. Diese Erkenntnisse können bei der Entwicklung neuer Interventions- und Behandlungsstrategien von großem Vorteil sein.