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Projektbeschreibung Susanne Bürger

Die Rolle des vaskulären, endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) während Prozessierung des ß- Amyloid- Vorläuferproteins  

Die Hypothese, dass zwischen der Entstehung von sporadischen Formen der Alzheimerschen Erkrankung und vaskulären Krankheitsbildern ein kausaler Zusammenhang besteht, wurde schon vor mehr als 10 Jahren postuliert (de la Torre and Mussivand, 1993, de la Torre, 2008, Isingrini et al., 2009). So treten zerebrovaskuläre Veränderungen wie Verdickung der mikrovaskulären Basalmembran, Erweiterung der Gefäße (Vinters et al., 1996, Claudio, 1996; Ellis et al., 1996; Kalaria and Hedera, 1995; Kalaria and Pax, 1995; Mancardi et al., 1980), zerebrale Angiopathie und mikrovaskuläre, endotheliale Degeneration (de la Torre et al., 2002; Kalaria, 2000; Soffer, 2006; Thomas et al., 1996) häufig auch bei Alzheimerpatienten auf. Es gibt eine Reihe von Studien, die belegen, dass zerebrovaskuläre Degenerationen bei Morbus Alzheimer häufig im Zusammenhang mit den β- Amyloid- Ablagerungen zu sehen sind (Attems et al., 2004; Buee et al., 1994, 1997; Fischer et al., 1990; Kalaria, 1998, 2002; Mann et al., 1986; Suter et al., 2002). Aβ kann sowohl die Degeneration von großen Arterien, wie auch die von feinen zerebralen Kapillaren verursachen, was zu einer starken Beeinträchtigung der Hirndurchblutung und der Blut- Hirnschranke führen kann (Kalaria, 2002). Darüber hinaus wurden beschrieben, dass Aβ- Peptide die Angiogenese sowohl in vitro als auch in vivo hemmen (Paris et al., 2004a, b). Paris et al. konnte auch zeigen, dass APP sehr stark in Endothelzellen neuentstehender Gefäße exprimiert wird, und dass Blocker der α-and β- Sekretase zur Hemmung der Angiogenese und des Tumorwachstums führen (Paris et al., 2005). Dies führt zu der Annahme, dass der APP- Metabolismus auch eine Rolle während der Angiogenese spielt. In dem Artikel von Ruiz de Almodovar et al. (2009) wird beschrieben, dass eine Veränderung und Fehlregulation der angiogenen Faktoren zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen, wie auch der Neurodegeneration führen kann.
Eines der wichtigsten angiogenen Faktoren ist der vaskuläre, endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF). Er ist ein hochkonserviertes Heparin- bindendes Protein (Sun and Guo, 2005), der ursprünglich in vaskulären Endothelzellen entdeckt wurde. VEGF induziert die Proliferation und Migration von Endothelzellen, beeinflusst aber auch die Gefäßpermeabilität in vielen Gewebetypen (Ferrara et al., 2003).
Im Vergleich mit gleichaltrigen gesunden Probanden konnte im Gehirn von Alzheimer Patienten intrathekal erhöhte VEGF- Konzentrationen gemessen werden (Kalaria et al., 1998; Tarkowski et al., 2002; Yang et al., 2004). Dabei korrelierte der VEGF- Anstieg mit dem Schweregrad der Erkrankung (Ryu et al., 2009). Die funktionelle und physiologische Bedeutung der VEGF- Erhöhung während der Entstehung und Entwicklung von Morbus Alzheimer bleibt jedoch noch umstritten. Während einige Autoren eine Verbesserung von Morbus Alzheimer durch VEGF und andere angiogene Faktoren zeigen konnten (Vagnucci and Li, 2003, Pogue and Lukiw, 2004; Thirumangalakudi et al., 2006, Desai et al., 2009), gibt es kaum Hinweise auf ein Neovaskularisierung, dafür aber erhebliche zerebrovaskuläre Anomalien und Degenerationen im Gehirn von Alzheimer Erkrankten (Zipser et al., 2007). Im Vergleich mit gesunden Kontrollgruppen konnte bei AD- Patienten nur im Hippokampus eine erhöhte Gefäßdichte durch eine stattfindende Angiogenese entdeckt werden (Desai et al., 2009). Es wird davon ausgegangen, dass die mikrovaskulären Degenerationen bei AD die Folge von Aβ- Ablagerungen in den Gefäßen ist (Schultheiss et al., 2006; Cole and Vassar, 2008).
Auf der anderen Seite kann Ischämie und eine Hypofusion die Akkumulation und Spaltung von APP auslösen und somit die β- Amyloid- Ablagerung begünstigen (Bennett et al., 2000; Jendroska et al., 1995). Allerdings sind die Mechanismen, wie diese Erkrankungen die β-Amyloid- Bildung beeinflussen, unbekannt. An einer veränderten Prozessierung von APP ist vermutlich die erhöhte Expression von VEGF, die durch Hypoxie, ischämischen oder hypoglykämischen Stress ausgelöst werden kann, beteiligt (Marti et al., 1998, 2000; Stein et al., 1995; Yancopoulos et al. 2000).
Aktuelle Studien zeigen einen Einfluss von VEGF bei der Mikroglia- vermittelten Entzündungsreaktion auf Aβ- Peptide (Ryu et al., 2009). Es wird eine erhöhte Expression des VEGF- Rezeptors Flt-1 im Gehirn von Alzheimer Patienten nachgewiesen. Flt-1 hat chemtotaktische Eigenschaften, wird von Mikrogliazellen exprimiert und kann weitere Mikrogliazellen anlocken. Blocker von Flt-1 führen zu einer eingeschränkten Mobilität der Mikrogliazellen (Ryu et al., 2009).
Da vaskuläre Endothelzellen in der Lage sind, APP zu exprimieren und zu sekretieren (Ciallella et al., 1999), kann auch VEGF Einfluss auf die Entstehung und Ablagerung von Aβ haben.
Zusammengefasst gibt es zahlreiche Hinweise, die die Hypothese bestärken, dass VEGF zusätzlich zu seinen angiogenen, neuroprotektiven und neurogenen Eigenschaften auch Einfluss auf die APP- Prozessierung und somit auf die Entstehung und das Voranschreiten der Alzheimerschen Erkrankung ausüben kann.

Ziele
Im Rahmen des Projektes soll untersucht und bewiesen werden, ob die erhöhte VEGFKonzentration bei der Alzheimerschen Erkrankung eine wichtige Rolle bei Prozessierung von dem Amyloid- Vorläuferprotein spielt und somit den Verlauf der Erkrankung beeinflussen kann.
Zur Prüfung dieser Hypothese müssen die folgenden Zielfragen beantwortet werden.

1. Ziel: Gibt es einen Einfluss von VEGF auf den APP- Metabolismus in- vitro?

2. Ziel: Ist dieser Effekt auf die APP- Prozessierung zelltyp-spezifisch?

3. Ziel: Wird der neuronale APP- Metabolismus durch endogen produzierten VEGF
von Hypoxie- gestressten Endothelzellen beeinflusst?

4. Ziel: Kann VEGF die Aggregation und die Fibrillenbildung von β- Amyloid- Peptiden auslösen?

Am Ende des Projektes besteht die Möglichkeit sich ein umfangreiches Bild über die Zusammenhänge der VEGF- Erhöhung und der β- Amyloidgenese im Verlauf der Alzheimerschen Erkrankung zu machen. Diese neuen Erkenntnisse könnten einen Ansatzpunkt darstellen, neue Strategien zu entwickeln, um Morbus Alzheimer durch eine Beeinflussung von VEGF- vermittelten Mechanismen zu behandeln.

 

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