Projektbeschreibung Sabrina Tschickardt

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Die Blut-Hirn-Schranke und Morbus Alzheimer

Morbus Alzheimer (AD, „Alzheimer’s disease“) ist eine neurodegenerative Erkrankung und tritt vorwiegend im Alter auf. AD ist durch eine Abnahme der Gehirn- und Gedächtnisleistung gekennzeichnet und wird durch den Verlust von Neuronen, neurofibrillären Versteifungen und extrazellulären Ablagerungen des Amyloid-β (Aβ) Peptids zu senilen Plaques in betroffenen Gehirnregionen charakterisiert. Bis heute wird eine zentrale Rolle des Aβ1-42 Peptids bei der Alzheimer Pathogenese angenommen. Bisher wurden viele Bemühungen für die Elimination des Peptids unternommen, einer ist der Transport über die Blut-Hirn-Schranke (BBB, „blood brain barrier“). Die BBB grenzt das zirkulierende Blut vom Gehirn ab und spielt dabei eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns. Desweiteren ist sie essentiell für die Versorgung des Gehirns mit Nährstoffen und verhindert den Transport vieler toxischer, aber auch therapeutischer Substanzen. Am Aufbau der Blut-Hirn-Schranke sind Endothelzellen, die feste Zell-Zell-Verbindungen (sogenannte „Tight Junctions“), sowie Astrozyten und Perizyten beteiligt. Die Endothelzellen exprimieren eine Vielzahl von spezialisierten Transportern und Rezeptoren, die für die Nährstoffversorgung des Gehirns wichtig sind. Bis heute wurden auch verschiedene Proteine identifiziert, die am Transport von Aβ Peptiden über die BBB beteiligt sind.

Eines dieser Proteine ist das P-Glycoprotein (P-gp). P-gp ist ein ATP-abhängiger Transporter, der u.a. eine große Rolle bei der Elimination von Medikamenten aus dem Gehirn spielt. In einem Teilprojekt soll die Rolle von P-gp am Transport von Aβ über die BBB detaillierter untersucht werden, um weitere mögliche Ansätze für die Behandlung von AD zu entwickeln.
Neben der Eliminierung von Aβ aus dem Gehirn ist ein weiterer Ansatz die Veränderung der Aβ1-42 Produktion im Gehirn. 2001 wurde gezeigt, dass NSAIDs (nichtsteroidalen Antirheumatika, „non steroidal anti inflammatory drugs“) die Aktivität der -Sekretase modulieren und selektiv die Produktion von Aβ1-42 senken können. Allerdings können diese Substanzen die BBB nicht überwinden. Kürzlich konnte aber gezeigt werden, dass nicht-permeable Substanzen, die an HSA („human serum albumin“) Nanopartikel gebunden sind, über die BBB transportiert werden können. Mit Hilfe dieser Nanopartikel könnte es möglich sein dass NSAIDs die BBB überwinden und die Produktion von Aβ1-42 in Alzheimer Patienten spezifisch modulieren können.
 

 

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