Projektbeschreibung

Spenden & Helfen

Selektion proteolytischer Antikörperfragmente gegen Amyloid-ß via „isolation by Type Restricted Antigen Proteolysis“ (iTRAP)

Bei Proteinmissfaltungskrankheiten wie der Alzheimerschen Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit und Typ 2 Diabetes werden körpereigene Peptide als ursächliche Auslöser angesehen. Durch bisher nicht genau bekannte Stimuli oder Veränderungen im Gleichgewicht der Proteinhomöostase erlangen diese normalerweise harmlosen Peptide die Eigenschaft zur Aggregation. Dadurch verklumpen die Peptide, was zur Anreicherung einer Vielzahl toxischer Aggregate führt, welche resistent gegen die Abbaumechanismen des Körpers sind. In der heutigen Medikamentenentwicklung ist der am häufigsten verfolgte Ansatz zur Entwicklung einer Behandlung die Immuntherapie. Diese Therapien haben folgendes Ziel: Die Aggregate zu eliminieren, indem sie diese markieren und für körpereigene Entsorgungsmechanismen zugänglich machen. Dies soll entweder durch aktive oder passive Immunisierung erreicht werden oder durch die Verabreichung speziell entwickelter Wirkstoffe, welche an die schadhaften Peptide binden sollen. Der am häufigsten genutzte Abbau-Mechanismus ist die Markierung der Aggregate mit spezifischen Antikörpern, welche anschließend durch Mikroglia, den Fresszellen des Gehirns, aufgenommen und abgebaut werden sollen.

Leider teilen die verschiedenen Therapieansätze eins oder beide der folgenden Nachteile: I) Die Bildung von Immunkomplexen, welche zur Aktivierung des Immunsystems und einer akuten Entzündungsreaktion im Gehirn führt; II) Der simultane Abbau des therapeutischen Wirkstoffs zusammen mit den gebundenen Zielpeptiden, was eine effiziente Therapie erschwert. In meiner Doktorarbeit soll ein neuer Therapieansatz gegen Proteinmissfaltungskrankheiten vorgestellt und entwickelt werden. Dieser besteht aus hochspezifischen, proteolytisch-aktiven Antikörperderivaten, welche ihr Antigen erkennen und gleichzeitig hydrolysieren (zerscheiden) sollen. Dieser Ansatz könnte seine bisherigen Vorgänger in ihrer Effektivität fundamental übertreffen. Während die konventionellen Antikörperderivate, welche in aktuellen immuntherapeutischen Ansätzen verwendet werden, ein oder ein paar Antigene binden können, bevor sie anschließend zusammen mit ihren gebundenen Antigenen abgebaut werden, könnte ein einziges proteolytisches Antikörperderivat sein erkanntes Antigen zerschneiden, nicht nur binden, und danach noch weitere Antigene abbauen. Wodurch letztlich mehrere tausend Antigene unschädlich gemacht werden können.

Um diese proteolytischen Antikörperderivate zu entwickeln, soll die Methode: „Isolation by Type Restricted Antigen Proteolysis (iTRAP)“ etabliert werden, welche ich während meiner Zeit als Masterstudent entworfen habe. Es handelt sich dabei um eine in vitro Microbead Display Methode, welche die Anreicherung proteolytisch-aktiver Antikörperderivate aus großen Antikörper-Genbibliotheken ermöglichen soll. Dabei werden nur jene Antikörperderivate angereichert, die definierte Zielpeptide zerschneiden können. Ein besonderes Feature von iTRAP ist, dass es die Erkennung von post-translationalen Modifikationen und Konformationen innerhalb der Zielpeptide durch die proteolytisch-aktiven Antikörperderivate ermöglichen sollte. Darüberhinaus sollten die Antikörperderivate, durch den Selektionsprozess bedingt, die Fähigkeit zur Selbstfaltung und ausreichende Stabilität im reduzierenden, chemischen Milieu besitzen, um eine intrazelluläre Anwendung zu ermöglichen. Intrazelluläre Anwendungen waren bislang mit konventionellen Antikörpern undenkbar, da diese durch das intrazelluläre, reduzierende Milieu ihre dreidimensionale Struktur verlieren würden, da ihre Disulfidbrücken zerstört werden würden.

Aus diesen Gründen könnte iTRAP die Entwicklung einer neuen Generation von Therapeutika gegen Amyloid-β , Tau, IAPP, Huntingtin und andere krankheitsbezogene Peptide ermöglichen.

 

Unsere Webseiten verwenden Cookies zur Verbesserung der Bedienung und des Angebots sowie zur Auswertung von Webseitenbesuchen. Einzelheiten über die von uns eingesetzten Cookies und die Möglichkeit diese abzulehnen, finden Sie in unseren Datenschutzhinweisen.