Hinweis: Der Schwerpunkt der Forschungsförderung wird zukünftig auf die Stipendien gelegt.
Über die Bewerbungsfrist und die Neuvergabe von Stipendien berichten wir nach Abschluss unserer Beratungen auf der Homepage

"Funktionelle Charakterisierung von Micro-RNA-Sequenz-Varianten"

Die Alzheimer Krankheit (engl. Alzheimer’s disease [AD]) ist die häufigste Form der Demenz in der Bevölkerung. Bestimmte Veränderungen in der DNA-Sequenz betroffener Patienten können die AD entweder auslösen (sog. „krankheitsauslösende Mutationen“, sehr selten) oder das Risiko erhöhen (sog. „genetische Risikofaktoren“, häufig). Die biochemische Wirkweise der genetischen Risikofaktoren ist häufig sehr viel schwieriger zu ermitteln als die der Mutationen und ist für die allermeisten Varianten noch nicht ausreichend aufgeklärt. Das übergeordnete Ziel unseres von der Hans und Ilse Breuer-Stiftung geförderten Projekts lag darin, den möglichen Zusammenhang zwischen etablierten genetischen Risikofaktoren der AD und der Funktion sog. micro-RNAs (miRNAs) näher zu untersuchen. MiRNAs sind kleine RNA-Moleküle, die an sog. messenger-RNA (mRNA) Moleküle binden und so die Menge der Produktion der durch die mRNAs kodierten Proteine (=Eiweiße) beeinflussen können. Um dieses Ziel zu untersuchen haben wir ein vielschichtiges Studiendesign angewendet, in dem „in silico“ (d.h. computergestützte) mit „in vitro“ (d.h. laborexperimentellen) Verfahren kombiniert wurden. Insgesamt haben wir 22 unterschiedliche AD-assoziierte häufige DNA-Varianten dahingehend untersucht, ob sie mit der biochemischen Bindung von miRNA zu mRNA interferieren. Unsere in silico Vorhersagen haben hierbei acht DNA-Varianten hervorgehoben, die wir nachfolgend weiter im Labor untersucht haben, durch Anwendung sog. Luciferase-Reporter-Experimente und miRNA-spezifische Expressionsuntersuchungen an humanen Gehirnproben. Unsere Ergebnisse zeigten, dass v.a. DNA-Varianten in den Genen MS4A6A, FERMT2 und NUP160 die Bindung von miRNA an mRNA, und damit die Proteinsynthese beeinflussen könnten. Die Ergebnisse dieser Experimente wurden 2013 auf der „Alzheimer’s Association International Conference“ (AAIC) in Boston vorgestellt. In einem weiteren Experiment, bei dem wir genomweite Assoziationsdaten der humanen Gedächtnisfunktion ausgewertet haben, konnten wir zeigen, dass miRNA-138 ein potentieller Regulator der Gedächtnisfunktion im Menschen darstellt (Schröder et al, 2014).

Seitdem hat unsere Arbeitsgruppe ihre Aktivität im Bereich der miRNA-Forschung intensiviert und konnte erst kürzlich mehrere unabhängige Arbeiten in diesem Bereich veröffentlichen (z. B. Schulz et al, 2018; Wohlers et al, 2018, Takousis et al, 2019), die ohne die im Rahmen des Breuer-Projekts erfolgten Vorarbeiten nicht möglich gewesen wären.

 

Referenzen:

Schröder J, Ansaloni S, Schilling M, Liu T, Radke J, Jaedicke M, Schjeide BM, Mashychev A, Tegeler C, Radbruch H, Papenberg G, Düzel S, Demuth I, Bucholtz N, Lindenberger U, Li SC, Steinhagen-Thiessen E, Lill CM, Bertram L. „MicroRNA-138 is a potential regulator of memory performance in humans.“ Front Hum Neurosci. 2014 Jul 11;8:501. doi: 10.3389/fnhum.2014.00501.

Schulz J, Takousis P, Wohlers I, Itua IOG, Dobricic V, Rücker G, Binder H, Middleton L, Ioannidis JPA, Perneczky R, Bertram L, Lill CM. „Meta-analyses identify differentially expressed micrornas in Parkinson's disease.“ Ann Neurol. 2019 Jun;85(6):835-851. doi: 10.1002/ana.25490.

Takousis P, Sadlon A, Schulz J, Wohlers I, Dobricic I, Middleton L, Lill CM, Perneczky R, Bertram L. “Differential expression of microRNAs in Alzheimer’s disease brain, blood and cerebrospinal fluid” Alzheimer’s & Dementia (in press)

Wohlers I, Schulz C, Kilpert F, Bertram L “Alzheimer’s disease risk SNPs show no strong effect on miRNA expression in human lymphoblastoid cell lines“ bioRxiv 367318; doi: https://doi.org/10.1101/367318

 

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