2012 - Prof. Dr. Boris Schmidt

Hinweis: Der Schwerpunkt der Forschungsförderung wird zukünftig auf die Stipendien gelegt.
Über die Bewerbungsfrist und die Neuvergabe von Stipendien berichten wir nach Abschluss unserer Beratungen auf der Homepage

"Vereinfachte Diagnostik durch Markierung (Visualisierung) von Amyloid- und Tau-Ablagerungen“

Die Aggregate von Amyloid β und Tau-Protein sind die Kennzeichen der Alzheimerschen Krankheit. Die Verhinderung bzw. Äuflösung dieser Protein-Ansammlungen wird in klinischen Studien untersucht. Der Therapieerfolg derartiger Studien kann z.Z. nur durch die Kontrolle der kognitiven Leistungen der Patienten erfolgen, denn die eindeutige Diagnose einer Alzheimerschen Erkrankung erfolgt durch postmortale, histologische Diagnose am Gehirngewebe. Die fehlende Diagnostik eines relevanten Biomarkers an lebenden Patienten bedingt hohe Fallzahlen und mehrjährige Studiendauern und behindert dadurch die Therapieentwicklung. Ziel des durch die Hans-und-Ilse-Breuer-Stiftung geförderten Projektes war die rationale Entwicklung molekularer Sonden für diese Amyloid β− und Tau-Protein-Aggregate für die Untersuchung der Retina bei Morbus Alzheimer.

Die zu entwickelnden molekularen Sonden mussten bestimmte physikochemische Eigenschaften aufweisen, die eine hinreichende Fluoreszenzdiagnostik am Auge oder am Riechepithel mit geringem Signal-Rausch-Verhältnis ermöglichen. Weiterhin müssen diese Sonden eine Selektivität zu Alzheimer-assoziierten Proteinaggregaten aufweisen, aber nicht an ähnliche Aggregate anderer Proteine binden, um die notwendige diagnostische Differenzierung zu gewährleisten. Unter Verwendung der Struktur-Liganden-Affinitätsbeziehungen von Amyloid β− und Tau-Liganden wurden neue Fluorophore aus privilegierten Substanzklassen synthetisiert, die am Aβ bzw. Tau-PHF binden. Diese fluoreszenten Proben wurden histologisch gegen etablierte immunhistochemische Verfahren an Gehirngewebe von Alzheimer-Patienten evaluiert und anschließend in zellfreien Assays auf Proteinaffinität und ihre Fluoreszenzeigenschaft in Gegenwart der Zielproteine untersucht. In parallel durchgeführten Assays wurden die Zellgängigkeit, Lokalisation und die Toxizität der Substanzen analysiert. Es konnten schließlich zwei Substanzen identifiziert werden, die im Mausmodell eine Hirngängigkeit zeigen und Amyloid--Ablagerungen markieren. Mit einer dieser Substanzen konnten diese Ablagerungen auch in vivo (Mausmodell) visualisiert werden. Die Evaluation der Farbstoffe als Marker für Proteinablagerungen im menschlichen Riechepithel, die eine vereinfachte Diagnostik ermöglichen, dauert an.

 

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