2013 - Prof. Dr. Dieter Edbauer

Hinweis: Der Schwerpunkt der Forschungsförderung wird zukünftig auf die Stipendien gelegt.
Über die Bewerbungsfrist und die Neuvergabe von Stipendien berichten wir nach Abschluss unserer Beratungen auf der Homepage

"Toxizität der Dipeptid-Repeat (DPR) Proteine"

Bei erstaunlich viele Patienten die unter den Erkrankungen Frontotemporaler Demenz (FTD) und Amyotropher Lateralsklerose (ALS) leiden finden sich weitere Betroffene in der Familie. Durch genetische Untersuchungen in diesen Familien konnten zahlreiche ursächliche Mutationen identifiziert werden. Am häufigsten ist eine Mutation in einem kaum charakterisierten Gen mit dem kryptischen Namen C9orf72, die ca. 5-10% aller ALS/FTD Patienten betrifft. Patienten mit dieser Mutation weisen eine massive Verlängerung von mehreren hundert oder sogar tausend Wiederholungen einer (GGGGCC)n Sequenz im nicht-kodierenden Teil des C9orf72 Gens auf. Wir haben entdeckt, dass die verlängerte (GGGGCC)n Sequenz unerwartet in allen Leserahmen in aggregierende Proteine übersetzt wird. Dabei entstehen fünf sogenannte Dipeptid-Repeat (DPR) Proteine (Mori et al, Science 2013), die zahlreiche Ablagerungen in den Nervenzellen der Patienten bilden. Die entscheidenden Fragen sind nun, welche Rolle die DPR Proteine bei der Krankheitsentstehung spielen und wie toxische Effekte medikamentös behandelt werden können.

Durch die Unterstützung des Forschungspreises der Hans und Ilse Breuer-Stiftung konnten wir die toxische Wirkung der DPR Proteine in Zellkultur und in Mausmodellen genauer untersuchen. Dabei interessierte uns insbesondere die Verbindung von DPR Proteinen mit den zytoplasmatischen TDP-43 Ablagerungen, weil diese Aggregate auch bei ALS/FTD Patienten ohne C9orf72 Mutation beobachtet werden und vermutlich eine direkte Ursache des Zelltods sind. Wir haben entdeckt, dass DPR Proteine den normalen Import von TDP-43 in den Zellkern stören und so dessen Aggregation im Zytoplasma begünstigen (Khosravi et al., Hum Mol Genet 2017). Weiterhin konnten wir eine Interaktion zwischen zwei der DPR Proteine und Ribosomen sowie anderen RNA-bindenden Proteinen nachweisen. Dadurch wird vermutlich die gesamte zelluläre Translation chronisch gestört und die Neurodegeneration mit ausgelöst (Hartmann et al., Life Sci Alliance 2018). In Zellkultur konnten wir zeigen, dass monoklonale Antikörper die Aggregation und Zell-zu-Zell Übertragung von DPR Proteinen hemmen (Zhou et al., EMBO Mol Med 2017). Jetzt testen wir die Wirksamkeit dieser dieses Therapieansatzes in einem transgenen Mausmodell für C9orf72 ALS/FTD, dass wir zuvor etabliert und näher charakterisieren haben (Schludi et al., Acta Neuropathol 2017).

Mit einem Teil des Preisgeldes haben wir eine 96-Kanal Pipette und andere Geräte zur Hochdurchsatz-Analyse von biologischen Proben angeschafft. So konnten wir ein halb-automatisches Verfahren entwickeln, um in Stammzellen aus C9orf72 Patienten hunderte Medikamente gleichzeitig auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen. Zunächst testen wir eine Sammlung bereits für andere Krankheiten zugelassener Medikamente. Sollte sich hierbei ein bereits bekanntes Medikament in C9orf72 Zellen als wirksam erweisen, wäre das ein vielversprechender Therapieansatz mit weniger Hürden für eine baldige klinische Studie in Patienten.

 

Unsere Webseiten verwenden Cookies zur Verbesserung der Bedienung und des Angebots sowie zur Auswertung von Webseitenbesuchen. Einzelheiten über die von uns eingesetzten Cookies und die Möglichkeit diese abzulehnen, finden Sie in unseren Datenschutzhinweisen.