Prof. Dr. Eva-Maria Mandelkow

Kurzbericht zur Mittelverwendung

"Rolle des Tau-Proteins bei der Entstehung der Alzheimerkrankheit"

Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind 2 Ablagerungen von Proteinen (Eiweissstoffen) im Gehirn, dem "beta-Amyloid" und dem "Tau-Protein". Ziel der Forschung ist es, die Verklumpung dieser Proteine zu verhindern oder rückgängig zu machen. Zum Zeitpunkt des Forschungspreises (2007) war die Arbeit am Amyloid schon weit fortgeschritten, während über die Wirkung von Tau im Gehirn weit weniger bekannt war. Unser Team hatte durch Vorarbeiten seit 1990 bereits die Eigenschaften des isolierten Tau-Proteins untersucht und Gründe gefunden, wie es zur Verklumpung kommt. Es fehlte aber noch an Erfahrung, wie die Pathologie des Tau-Proteins im Gehirngewebe entsteht. Dafür eignen sich in der medizinischen Forschung sogenannte "transgene Mäuse", die genetisch so verändert werden, dass sie das menschliche Tau-Protein herstellen. Solche Versuche sind zeitraubend und teuer, sie ergeben aber ein ziemlich realistisches Abbild für die Krankheit im Menschen und ermöglichen es, therapeutische Ansätze zu testen. Wir hatten uns damals vorgenommen, ein kompliziertes "Maus-Modell" der Alzheimerkrankheit zu untersuchen. Es sollte uns ermöglichen, das Tau-Protein an- und wieder abzuschalten, um so den Beginn und das Ende der Pathologie zu beobachten. Das Tau-Protein sollte in zwei Varianten im Gehirn erscheinen, entweder mit schneller Verklumpung, oder ohne Verklumpung. Damit sollte untersucht werden, ob und wie die Verklumpung die Krankheit hervorruft. Drittens sollte die Entstehung des Tau-Proteins im Gehirn durch ein Lichtsignal von aussen beobachtet werden können, über einen Farbstoff, der auch Glühwürmchen sichtbar macht (Luciferin). Dieser riskante Forschungsplan gelang, mit Hilfe des Forschungspreises. Die Ergebnisse zeigten: (1) Die Verklumpung des Tau-Proteins ist verantworlich für die Zerstörung der Gehirnzellen, lösliches Tau-Protein tut das nicht. (2) Wenn Tau "angeschaltet" wird, beginnt der schleichende Gedächtnisverlust. Aber die große Überraschung war: wenn das Tau wieder "ausgeschaltet" wird, heilen die Schädigungen weitgehen aus. Das heisst, der Krankheitsprozess ist - im Prinzip - umkehrbar und sollte damit heilbar sein. Die Forschungen bestätigten, dass Tau- und beta-Amyloid beide am Krankheitsprozess beteiligt sind, und führten zu neuen Forschungsansätzen. Das jetzige Hauptziel ist es, die Erkenntnisse am Gehirn von Mäusen auf das Gehirn von Menschen zu übertragen und geeignete (und sichere) Wirkstoffe zu finden.

 

Lebenslauf

Name Prof. Dr. Eva-Maria Mandelkow
   
2007 Forschungspreis der Hans und Ilse Breuer-Stiftung
seit 1986 Max-Planck-Arbeitsgruppe für Structurelle Molekularbiologie, Hamburg (Gruppenleiterin, C3)
1976-1985 Max-Planck-Institut für medizinische Forschung, Heidelberg (Wissenschaftlerin)
1973 Dr. in Biochemie am Max-Planck-Inst. für med. Forschung, Heidelberg
1974-1975 Brandeis University, Waltham, Mass. (Postdoktorandin)
 

Ausgewählte Publikationen

Mandelkow, E.-M., Thies, E., Trinczek, B., Biernat, B., Mandelkow, E. (2004). MARK/PAR1 kinase is a regulator of microtubule-dependent transport in axons. J. Cell Biol. 167, 99-110.

Matenia, D., Griesshaber, B., Li, X-Y., Thiessen, A., Johne, C., Jiao, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2005). PAK5 kinase is an inhibitor of MARK/Par-1 which leads to stable microtubules and dynamic actin. Mol. Biol. Cell 16, 4410-4422.

Khlistunova, I., Biernat, J., Wang, Y.-P., Pickhardt, M., von Bergen, M., Gazova, Z., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2006). Inducible expression of tau in cell models of Alzheimer's disease: Aggregation is toxic to cells but can be rescued by inhibitor drugs. J. Biol. Chem. 281, 1205-1214..

Goldsbury, C., Mocanu, M., Thies, E., Kaether, C., Haass, C., Keller, P. Biernat, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2006). Inhibition of APP trafficking by tau protein does not increase the generation of amyloid-beta. Traffic 7, 873-888.

Thies, E., Mandelkow, E.-M. (2007). Missorting of tau in neurons causes degeneration of synapses that can be rescued by MARK2/Par-1. J. Neurosci. 27, 2896-2907.

Eckermann, K., Mocanu, M., Khlistunova, I., Biernat, J, Nissen, A., Hofmann, A., Schönig, K., Bujard, H., Haemisch, A., Mandelkow, E., Zhou, L., Rune, G., Mandelkow, E.-M. (2007). The beta-propensity of Tau determines aggregation and synaptic loss in inducible mouse models of Alzheimer tauopathy. J. Biol. Chem. 282, 31755-31765

Wang, Y.P., Biernat, J., Pickhardt, M., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2007). Stepwise proteolysis liberates tau fragments that nucleate the Alzheimer-like aggregation of full-length tau in a neuronal cell model. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 10252-10257.

Timm, T., Balusamy, K., Biernat, J., Mandelkow, E., Mandelkow, E.-M. (2008). Inhibition of MARK/Par-1 signalling pathway by GSK3b. J. Biol. Chem. 283, 18873-18882.

Johne, C., Matenia, D., Li, X. Y., Timm, T., Balusamy, K., Mandelkow, E.-M. (2008). Spred1 and TESK1 - two new interaction partners of the kinase MARKK/TAO1 that mediate crosstalk between the microtubule and actin cytoskeleton. Mol. Biol. Cell 19, 1391-1403.

Mocanu, M., Nissen, A. Eckermann, K., Khlistunova, I., Biernat, J, Drexler, D., Petrova, O., Schönig, K., Bujard, H., Mandelkow, E., Zhou, L., Rune, G., Mandelkow, E.-M. (2008). The potential for beta structure in the repeat domain of Tau protein determines aggregation, synaptic decay, neuronal loss, and co-assembly with endogenous Tau in inducible mouse models of tauopathy. J. Neurosci. 28, 737-748.

 

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