Jan Filip Tristan Hasecke

Jan Filip Tristan Hasecke

Filip Hasecke
 
 
Stipendiaten 2018

"Mich treibt an, etwas zur Heilung von Alzheimer beizutragen."

Seit Januar 2018 unterstützt die Hans und Ilse Breuer-Stiftung erneut zwei Stipendiaten bei ihren Forschungsvorhaben. Jan Filip Hasecke arbeitet seit Juni 2017 an seiner Promotion in der AG Hoyer im Institut für Physikalische Biologie an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf. Seine Dissertation befasst sich mit der Entwicklung eines neuen Wirkstoffes gegen Alzheimer.

„Bei Alzheimer wird angenommen, dass der Auslöser der Krankheit die Verklumpung verschiedener Proteine im Gehirn zu toxischen Aggregaten ist, welche letztlich das Absterben der Neurone auslösen. Um dieses Problem zu lösen entwickle ich in meiner Doktorarbeit eine neue Wirkstoffart: proteolytische Antikörper. Diese besitzen die Spezifität von Antikörpern, jedoch zusätzlich ein katalytisches Zentrum, wie etwa Enzyme. Diese Antikörper sollen Aggregate erkennen und gleichzeitig zerschneiden können und somit unschädlich machen. Das Besondere dabei ist, dass die proteolytischen Antikörper unverändert aus der Reaktion herausgehen und anschließend ungehindert weitere Aggregate abbauen können. Dies verspricht eine enorme Effizienzsteigerung gegenüber bisherigen Antikörpertherapien in klinischen Studien.

Besonders gefällt mir an der Arbeit, dass sie aus vielen kleinen Baustellen besteht, wodurch es stetig zu vielen kleinen Teilerfolgen kommt. Vor allem aber ist die Aussicht, tatsächlich etwas an dem Problem der Alzheimer Krankheit verändern zu können, eine treibende Kraft hinter diesem Projekt.“

Seit Januar 2018 unterstützt die Hans und Ilse Breuer-Stiftung erneut zwei Stipendiaten bei ihren Forschungsvorhaben. Jan Filip Hasecke arbeitet seit Juni 2017 an seiner Promotion in der AG Hoyer im Institut für Physikalische Biologie an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf. Seine Dissertation befasst sich mit der Entwicklung eines neuen Wirkstoffes gegen Alzheimer.

 

Projektbeschreibung

Selektion proteolytischer Antikörperfragmente gegen Amyloid-ß via „isolation by Type Restricted Antigen Proteolysis“ (iTRAP)

Bei Proteinmissfaltungskrankheiten wie der Alzheimerschen Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit und Typ 2 Diabetes werden körpereigene Peptide als ursächliche Auslöser angesehen. Durch bisher nicht genau bekannte Stimuli oder Veränderungen im Gleichgewicht der Proteinhomöostase erlangen diese normalerweise harmlosen Peptide die Eigenschaft zur Aggregation. Dadurch verklumpen die Peptide, was zur Anreicherung einer Vielzahl toxischer Aggregate führt, welche resistent gegen die Abbaumechanismen des Körpers sind. In der heutigen Medikamentenentwicklung ist der am häufigsten verfolgte Ansatz zur Entwicklung einer Behandlung die Immuntherapie. Diese Therapien haben folgendes Ziel: Die Aggregate zu eliminieren, indem sie diese markieren und für körpereigene Entsorgungsmechanismen zugänglich machen. Dies soll entweder durch aktive oder passive Immunisierung erreicht werden oder durch die Verabreichung speziell entwickelter Wirkstoffe, welche an die schadhaften Peptide binden sollen. Der am häufigsten genutzte Abbau-Mechanismus ist die Markierung der Aggregate mit spezifischen Antikörpern, welche anschließend durch Mikroglia, den Fresszellen des Gehirns, aufgenommen und abgebaut werden sollen.

Leider teilen die verschiedenen Therapieansätze eins oder beide der folgenden Nachteile: I) Die Bildung von Immunkomplexen, welche zur Aktivierung des Immunsystems und einer akuten Entzündungsreaktion im Gehirn führt; II) Der simultane Abbau des therapeutischen Wirkstoffs zusammen mit den gebundenen Zielpeptiden, was eine effiziente Therapie erschwert. In meiner Doktorarbeit soll ein neuer Therapieansatz gegen Proteinmissfaltungskrankheiten vorgestellt und entwickelt werden. Dieser besteht aus hochspezifischen, proteolytisch-aktiven Antikörperderivaten, welche ihr Antigen erkennen und gleichzeitig hydrolysieren (zerscheiden) sollen. Dieser Ansatz könnte seine bisherigen Vorgänger in ihrer Effektivität fundamental übertreffen. Während die konventionellen Antikörperderivate, welche in aktuellen immuntherapeutischen Ansätzen verwendet werden, ein oder ein paar Antigene binden können, bevor sie anschließend zusammen mit ihren gebundenen Antigenen abgebaut werden, könnte ein einziges proteolytisches Antikörperderivat sein erkanntes Antigen zerschneiden, nicht nur binden, und danach noch weitere Antigene abbauen. Wodurch letztlich mehrere tausend Antigene unschädlich gemacht werden können.

Um diese proteolytischen Antikörperderivate zu entwickeln, soll die Methode: „Isolation by Type Restricted Antigen Proteolysis (iTRAP)“ etabliert werden, welche ich während meiner Zeit als Masterstudent entworfen habe. Es handelt sich dabei um eine in vitro Microbead Display Methode, welche die Anreicherung proteolytisch-aktiver Antikörperderivate aus großen Antikörper-Genbibliotheken ermöglichen soll. Dabei werden nur jene Antikörperderivate angereichert, die definierte Zielpeptide zerschneiden können. Ein besonderes Feature von iTRAP ist, dass es die Erkennung von post-translationalen Modifikationen und Konformationen innerhalb der Zielpeptide durch die proteolytisch-aktiven Antikörperderivate ermöglichen sollte. Darüberhinaus sollten die Antikörperderivate, durch den Selektionsprozess bedingt, die Fähigkeit zur Selbstfaltung und ausreichende Stabilität im reduzierenden, chemischen Milieu besitzen, um eine intrazelluläre Anwendung zu ermöglichen. Intrazelluläre Anwendungen waren bislang mit konventionellen Antikörpern undenkbar, da diese durch das intrazelluläre, reduzierende Milieu ihre dreidimensionale Struktur verlieren würden, da ihre Disulfidbrücken zerstört werden würden.

Aus diesen Gründen könnte iTRAP die Entwicklung einer neuen Generation von Therapeutika gegen Amyloid-β , Tau, IAPP, Huntingtin und andere krankheitsbezogene Peptide ermöglichen.

 

 

Lebenslauf

Name Jan Filip Tristan Hasecke
Geburtsdatum

24.08.1992

   
Seit 2017 Promotionsstudent im Institut für Physikalische Biologie, AG Hoyer. Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
2014 – 2017

Master of Science in Biologie, Schwerpunkt Molecular BioMedicine, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf (Gesamtnote: 1,1)

  Masterarbeit: „Aggregation mechanism of amyloid-β studied by an artificial dimer“ bei Dr. Wolfgang Hoyer & Prof. Dr. Henrike Heise (Note: 1,0)
2011 – 2014 Bachelor of Science in Biologie, Schwerpunkt Molecular BioMedicine, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf (Gesamtnote 1,3)
  Bachelorarbeit: „Characterization of the aggregation properties of a covalently linked amyloid-β dimer“ bei Dr. Wolfgang Hoyer & Prof. Dr. Henrike Heise (Note: 1,0)
Auszeichnungen Dreifacher Deutschlandstipendiat
 

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